25 Komplikasi Vaskuler pada Diabetes: Mekanisme dan Pengaruh Antioksidan Peter Rősen Institut penelititan diabetes, Dusseldorf, Jerman Hans-Jürgen Tristchler Asta Medica AG, Frankfurt Am Main, Jerman Lester Packer Universitas California Tenggara, Fakultas Farmasi, Los Angeles, California

I. Pendahuluan
Diabetes dan komplikasiya merupakan ganguan kesehatan mayor di dunia. Berdasarkan perkiraan WHO, jumlah pasien diabeteskhususnya tipe 2 akan meningkat dua kali lipat antara tahun 1990 dan millennium berikutnya. Diabetes menurunkan angka harapan hidup dan kualitas hidup, contoh; gangguan ginjal, kebutaandan gangguan kardiovaskuler. Fakta menunjukkan bahwa diabetes memicu deplesi sistem pertahanan seluler dan meningkatkan ROS. Konsep ini digunakan untuk pengembangan terapi menggunakan antioksidan.

II. Stress Oksidativ dan gangguan oksidasi pada diabetes dan komplikasinya
Stress oksidatif berasal dari peningkatan formasi ROS atau penurunan inaktivasi ROS yang mengakibatkan kerusakan jaringan. Keberadaan radikal bebas yang berlebihan juga dapat menyebabkan hal yang sama. Oleh karena itulah antioksidan seperti vitamin E, vitamin C, asam α-lipoat dan glutation diperlukan untuk mencegah overproduksi radikal bebas dan menetralisirnya.

A. Fakta peningkatan stress pada pasien diabetes
Fakta menunjukkan bahwa stress oksidativ meningkat pada pasien diabetes yang disebabkan oleh keseimbangan antara antioksidan dan prooksidan.
Pemicu oksidativ stress yang meningkat pada pasien diabetes mellitus diantaranya adalah; peningkatan formasi isoprostana, peningkatan pembentukan lipid hidroperoksid, peningkatan LDL teroksidasi dan LDL terglikoksidasi, Formasi MDA, Perubahan enzim antioksidatif, alterasi sisitem redoks ( NADPH,glutation, vitamin antioksidatif dll), peningkatan oksidativ pada DNA, pengurangan level antioksidan.

ROS menyebabkan pemutusan strand DNA dan modifikasi basa termasuk oksidasi residu guanin menjadi 8-Oxo-2’deoxyguanin yang jumlahnya meningkat pada pasien diabetes tipe 1 dan 2 khususnya denagn komplikasi vaskuler.

Sejumlah studi klinis dan penelitian menemukan bahwa kapasitas antioksidan plasma menurun pada diabetes dengan parameter TRAP (Total Radical-Trapping Antioksidan Parameter). Selain itu karena penurunan antiokasidan RRR-α-tokoferol atau glutation sebagai hasil dari peningkatan produksi radikal bebas (Thornally et al). Rosen et al melaporkan bahwa diet rendah lemak pada pasien diabetes menginduksi defisiensi RRR-α-tokoferol, pada senyawa tersebut terdapat pada lemak fase terlarut pada komposisi makanan.

Penurunan konsumsi vitamin C juga terjadi pada pasien diabetes. Sebagian besar studi menunjukkan bahwa pasien diabetes melitus memiliki 30 % lebih sedikit konsentrasi asam askorbat daripada nondiabetes. Data dari NHANES III menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara oksidativ stress dan variasi distribusi vitamin antioksidatif denagn tingkat penyakit khususnya usia. Oleh sebabitu, diasumsikan bahwa defisit vitamin antioksidatif terdapat pada pasien tertentu khususnya pasien manula, diet penurunan berat badan dan progresi penyakit. Berdasrkan observasi level plasma, kebutuhan akan vitamin antioksidatif mungkin meningkat pada pasien diabetes.

III. Komplikasi Vakuler
Komplikasi mikrovaskuler merupakan komplikasi paling serius yang membedakan kualitas dan harapan hidup pasien diabetes. Tipe komplikasinya meliputi diabetes neuropati, nefropati dan gangguan jantung.ROI (Reactive Oxygen Intermediate) memicu gangguan vaskuler dengan promoter :
1. Alterasi irama vaskuler
2. Permeabilitas vaskuler
3. Infiltrasi monosit makrofag
4. Proliferasi sel otot halus
5. Aktivasi metalloprotease

Oksidativ Stress memiliki efek besar bagi fungsi dan struktur dinding pembuluh darah dan stabilitas keberadaan plak pada pasien diabetes.

A. Pembentukan ROS (Reactive Oxygen Species) dan aktivasi PKC
Banyak studi menunjukkan bahwa formasi ROS merupakan akibat hiperglikemia. Namun, ada banyak jalur dimana produksi ROS tetap berjalan walaupun hipoglikemia yaitu:
1. Inisiasi formasi ROS karena inkubasi sel endothelial dan otot halus yang meningkatkan konsentrasi glukosa.
2. Rangsangan formasi ROS melalui proosess reseptor yang teroksidasi karena dependent-process antara AGE dan lipid peroksidase
3. Formasi ROS karena autooksidasi glukosa.
4. Penurunan antioksidan karena penundaan regenerasi glutation pada level glukosa tinggi.

Bagaimanapun mekanisme tepat dan penyebab ROS terbentuk melalui vaskuler masih belum dapat diketahui dengan pasti. Pada percobaan hiperkolesterol binatang menunjukkan bahwa endothelium salah satu sumber mayor pembentukan ROS. Sejalan dengan disfungsi vaskuler, formasi anion superoksida bertambah karena stimulasi glukosa level tinggi pada berbagai tipe sel endotelial. Pembentukan ROS juga dipengaruhi oleh aktivasi NADH-oksidase yang terdapat di sel endotelial.
NADH oksidase teraktivasi akibat hiperglikemia dan kemungkianan akibat hiperglikemia dan kemungkinan karena inkubasi sel endotelial oleh produk AGE. Aktivasi NADH –Oksidase dipicu oleh percepatan perubahan glukosa menjadi fruktosa melalui jalur sorbitol yang membutuhkan NADPH dan meningkatkan NADH. Sehingga, NADH sebagai kofaktor NADH Oksidase meningkat dan NADPH utuk regenerasi glutation menurun.

eNOS (endothelial nitric oxide synthasediduga menjadi sumber pembentukan ROS. Penurunan availabilitas L-Arginin/ penurunan regenerasi biopterin memicu peninggkatan produksi anion superoksida termasuk Nitrit Oksida (NO).
Hiperglikemia juga memicu formasi ROS dengan menghambat inhibitor NOS, L-NAME.

Peningkatan formasi ROS pada diabetes memiliki beberapa akibat yaitu;

1. Quenching Nitrat Oksida
Fakta menunjukkan bahwa reaksi nitrat oksida pada alur difusi terkontrol dengan anion superoksida menjadi peroksinitrit. Formasi ROS secara simultan mengurangi jumlah nitrat oksida aktif secara biologis dan vasodilatasi dependen endothelium. Vasodilatasi dependen endothelium disebabkan oleh penambahan superoksida dismutase (enzim yang menginaktivasi anion superoksida) dan AGE (quench nitrat oksida) Studi klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa antioksidan menghambat vasodilatasi dependen endothelium pada pasien diabetes dengan penyakit arteri koroner, hiperkolesterolemia dan hipertensi. Selain irama vaskuler, Quenching NO juga mempengaruhi antitrombotik endothelium karena NO menghambat ekspresi adhesi molekul dan proliferasi sel otot halus. Sehingga sistem antitrombotik dan antiaterosklerosis berkurang bila bioavalabilitas NO dikurangi oleh oksidatif stress.

2. Aktivasi Faktor transkripsi redoks sensitive oleh AGE dan hiperglikemia
Pembentukan ROS terjadi karma hiperglikemia dan hasil AGE pada mekanisme deplesi perőtahanan antioksidan seluler.